Många sjukdomar orsakas av flera olika faktorer som inte kan förebyggas med enbart vaccination. Utöver vaccinationerna måste också bland annat djurens utfodring och miljöfaktorerna vara riktiga. Åtgärder som minskar infektionstrycket bidrar till att få bästa möjliga nytta av vaccinationerna. När hela djurpopulation är korrekt vaccinerad hålls populations-/flockimmuniteten på en nivå som är tillräcklig för att hindra att epidemier bryter ut.
Misslyckande på grund av vaccinet eller vaccineringen
Orsaker till misslyckad vaccination som beror på vaccinet eller vaccineringen kan vara felaktig förvaring, hantering eller dosering av vaccinet. Exempelvis kan effekten hos levande vaccin ha försvagats på grund av antibiotika, desinfektionsmedel eller fel förvaringstemperatur. Vaccinet kan i strid med instruktionerna ha blandats med andra vacciner, vilket kan leda antingen till en biokemisk reaktion i vaccinets hjälpämnen eller interferens mellan vaccinantigenerna.
Vaccinet har kanske getts på fel ställe (till exempel i fettvävnaden eller genom skinnet) eller vid fel tidpunkt (till exempel åt redan infekterat djur/under inkubationstiden). Misslyckandet kan bero på att vaccinationsprogrammet har försummats. Hos fjäderfän och fiskar beror misslyckad vaccination oftast på bristfällig vaccinationsteknik eller felaktig hantering av vaccinet.
Att vaccinskyddet brister kan bero på variation i sjukdomsalstrarnas antigener. Virusens antigenstruktur kan ha förändrats och bakterier kan ha flera olika serotyper. Vaccinet ger inte skydd, eftersom antigenen i det avviker för mycket från sjukdomsalstraren.
Vaccin som tillverkats med modern teknik och godkänts i strikta kvalitetskontroller är i regel felfria. I vissa fall har dock vaccinet konstaterats ge för dåligt skydd mot sjukdomen eller kontaminerats av mikrober som inte hör till vaccinet.
Misslyckande på grund av djuret
Orsaker hos djuret som kan leda till att vaccinationen misslyckas är bland annat interferens orsakad av maternala antikroppar eller djurets immunsuppression som kan bero på exempelvis kronisk stress, parasitinvasion, undernäring eller annan samtidig medicinering. Användningen av immunosuppressiva läkemedel borde undvikas åtminstone i samband med vaccination med levande vaccin, eftersom vaccination med försvagad sjukdomsalstrare kan leda till att klinisk sjukdom utvecklas hos immunosupprimerat djur.
Samtidiga infektioner hos djuret kan försvaga vaccinsvaret. Vaccination som ges under sjukdomens inkubationstid eller vid dold infektion kan leda till att klinisk sjukdom provoceras. Många virus och parasiter är immunosuppressiva, av bakterierna exempelvis mykoplasma och Pasteurella haemolytica.
En viktig orsak hos djur till att vaccinationen misslyckas är biologisk variation. Alla djur reagerar inte på samma sätt på vaccinantigenen. Reaktionen bland en stor djurpopulation följer normalfördelningen. Största delen av djuren utvecklar ett genomsnittligt immunsvar, en liten del ett gott och en liten del ett dåligt immunsvar. Inget vaccin ger alltså 100-procentigt skydd i en population.